心律失常联盟(A-A China )设常务委员会,现隶属于中国心律学会,她是由患者、患者团体、医护人员、医疗团体和专业人员组成的慈善联盟。
 
他汀类药物对糖代谢的作用
 

  他汀类药物对糖代谢的作用

   徐绍鹏

  当今针对以胸痛为主要临床特征的急性冠脉综合征(ACS)的诊治,全国各地积极开展的“胸痛中心”的建设,或成立“胸痛联盟”,希望能够在城市和基层医院做到及时救治、规范救治,多学科密切合作,大力落实以缩短从首次接触患者至早期再血管化治疗时间为基本目标诊疗流程,从而降低ACS患者的病死率和改善其预后。然而,对于这类ACS胸痛患者及时手术治疗的同时,规范ACS患者药物治疗也是基础环节之一。迄今为止,他汀类药物作为降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和抗动脉粥样硬化治疗药,仍在全世界范围内得以广泛应用。早有研究称他汀类药物有诸多调脂外心血管保护作用,例如改善内皮功能,增加NO合成,以及抗炎、抗氧化作用。所有这些调脂和调脂外作用似乎应该促进胰岛素敏感性。然而越来越多的荟萃分析得到的证据发现,他汀类药物的使用增加了新发糖尿病的发病率。美国FDA也发出警示,提醒人们他汀类药物致新发糖尿病不良作用。以下就此做一简要评述,以配合胸痛中心建设的进步。

  他汀类药物是否引起新发糖尿病

  虽然早有报道他汀抑制胰岛素分泌,然而直到JUPITER研究后,人们才开始对他汀增加糖尿病风险和糖耐量异常的问题加以重视。在JUPITER研究前,各个研究结论不一。WOSCOP研究(2001年)显示使用普伐他汀后糖尿病的发病率降低了30%(p=0.042),而PROSPER研究显示,同样应用普伐他汀,在老年人中糖尿病发病率增加了32%。一项包含了纳入普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀的荟萃分析(共5个前瞻性随机对照研究,39791名患者)显示他汀治疗与新发糖尿病无关。同时分析中也显示了普伐他汀与其它他汀不同。但在排除了普伐他汀之后,其它的他汀,包括瑞舒伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀,增加新发糖尿病的风险约14% 。JUPITER研究显示,瑞舒伐他汀钙组患者糖尿病的发病率相比对照组增高了26%(p=0.01)。在JUPITER研究公布后,2010年发表在LANCET上的一项包括了JUPITER研究在内共13个随机对照研究,共91140名患者,以及2011年的一项76随机研究的荟萃分析,结果均显示他汀会使糖尿病发病率增加9%。此后他汀增加新发糖尿病的不良作用基本确立。

  他汀类药物引发新发糖尿病的机制

  目前有很多理论,但尚无定论。一些实验性研究显示,他汀通过降低胰岛素分泌和敏感性来影响葡萄糖代谢。葡萄糖作为促进胰岛素分泌的信号被转运至β细胞内后,被磷酸化成6-磷酸葡萄糖,生成三磷酸腺苷(ATP)阻断了ATP敏感的钾通道。引起膜去极化,导致钙离子通过L型钙离子通道内流,引起胰岛素分泌至细胞外(葡萄糖在β细胞内生成三磷酸腺苷(ATP)引起膜去极化和钙离子内流,从而激发胰岛素分泌。亲脂性的他汀能够通过阻断β细胞内的L-型钙通道从而抑制胰岛素分泌,而且这种作用和他汀的亲脂性大小成正比。此外,胆固醇代谢过程中需要很多中间环节,比如:类异戊二烯,法尼基焦磷酸,辅酶Q10等。他汀可能通过抑制这些物质的产生从而影响了胰岛素的分泌或作用。例如,他汀可以降低辅酶Q10的浓度,而后者与ATP的产生有关。ATP生成减少后,相应的胰岛素分泌也减少了。而他汀减低了类异戊二烯的合成,也降低脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的水平。后者负责骨骼肌和脂肪细胞中的胰岛素随葡萄糖水平增加而分泌。不过目前只发现阿托伐他汀是通过降低GLUT4而影响葡萄糖代谢的,而其它他汀没有类似作用。脂联素是脂肪细胞分泌的,可以增加胰岛素的敏感性。瑞舒伐他汀和辛伐他汀可以降低脂联素水平和胰岛素敏感性,而普伐他汀可以升高脂联素水平。但是至今尚无他汀类药物与胰岛素敏感性之间的关系的明确说明。他汀可以导致骨骼肌细胞内线粒体的功能异常,而线粒体的功能与糖尿病发病有关。此外他汀引起的肌痛和疲劳可能引起患者运动量减少,这也会造成糖代谢异常和糖尿病的发病。还有的研究认为他汀相对增加新发糖尿病有可能是通过残存混杂因素,如他汀治疗增加了生存率,或对照组患者心血管事件后生活方式改变而降低了新发糖尿病。

  不同的他汀类药物诱导新发糖尿病的作用是否有差异

  多数研究显示不同的他汀诱导新发糖尿病的作用是不一样的。JUPITER研究显示瑞舒伐他汀增加新发糖尿病风险26%,IDEAL研究显示,阿托伐他汀较辛伐他汀有更显著的诱导新发糖尿病的作用。而WOSCOPS研究显示普伐他汀可以降低30%的新发糖尿病的风险。而普伐他汀对糖代谢的影响也不确定,关于普伐他汀的研究中WOSCOPS、LIPID以及GISSI PREVENZIONE显示普伐他汀对糖代谢有利,而PROSPER、MEGA、ALLHAT-LLT显示有害。匹伐他汀对新发糖尿病的作用尚不明确,有些研究证实其对糖尿病或者非糖尿病患者以及代谢综合征患者的血糖控制无不良影响,或有改善作用。洛伐他汀对血糖为中性结果。有研究显示与辛伐他汀相比,在降低同等血脂水平的基础上(辛伐他汀20mg,普伐他汀40mg),普伐他汀虽然没有增加胰岛素的水平,但是增加了脂联素的水平和胰岛素的敏感性。一项包括了17个随机对照研究的荟萃分析综合比较普伐他汀(40mg/天)、辛伐他汀(40mg/天)、阿托伐他汀(80mg/天)和瑞舒伐他汀(20mg/天)对新发糖尿病的作用,结果显示普伐他汀组患者新发糖尿病的风险最低(增加7%),其次是阿托伐他汀(增加15%),而瑞舒伐他汀风险最高(增加25%)。

  何种患者容易诱发糖尿病

  目前认为在糖尿病高风险的患者中,他汀易诱发糖尿病。这些危险因素包括:基础空腹血糖(>5.6mmol/L),体重指数(>30kg/m2),空腹甘油三酯(>1.7mmol/L)以及高血压史。而且危险因素越多,应用他汀后发生糖尿病的风险就越高。只有0-1个危险因素时,他汀诱导的糖尿病发生率与无他汀组患者无差异,只有超过2个以上的危险因素时,他汀才表现出增加糖尿病发病率的不良作用。

  他汀类药物的剂量对引发糖尿病的作用是否有差异

  他汀对胰岛素抵抗的作用与剂量呈正相关。单独对阿托伐他汀的研究显示,剂量越大,引起胰岛素抵抗,升高空腹血糖以及HbA1c的作用就越强。但相比而言,患者的基础危险因素更加重要,如果小于2个糖尿病危险因素,即使是80mg的阿托伐他汀诱导新发糖尿病的作用与10mg的阿托伐他汀是一样的(3.22%和3.35%)。只有在超过两个危险因素的患者中,高剂量他汀才会增加新发糖尿病的风险(14.3%和11.9%,p=0.0027)。

  对于他汀类药物诱发糖尿病的对策

  他汀增加新发糖尿病似乎已经成为共识。2012年2月,美国FDA发出相关警告提醒人们他汀会增加HbA1c和空腹血糖,增加糖尿病的发病率,对于有糖尿病的患者会影响其血糖控制。虽然我们应该对这些警告提起重视,但是不能因噎废食,因为这些警告就影响我们使用他汀的决心。因为他汀的获益要远高于他汀引起糖代谢紊乱对患者造成的损害。不论有无糖尿病,每降低1.0mmol/L低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每年就可以减少21%的心血管病事件。每治疗255个患者4年,就可以减少9个心血管事件,同时仅增加一个他汀诱发的糖尿病,获益和风险的比例为9:1。即使在高糖尿病风险的患者中,他汀治疗的获益也超过了发生糖尿病的危害。此外我们也不能因为担心高剂量他汀引起糖尿病的风险高就故意降低剂量。所以不论有无糖尿病,有无发生糖尿病风险,我们对患者处方他汀的态度都不应该改变。

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