心律失常联盟(A-A China )设常务委员会,现隶属于中国心律学会,她是由患者、患者团体、医护人员、医疗团体和专业人员组成的慈善联盟。
 
决奈达隆兴衰之路
 

  决奈达隆兴衰之路

  李洪仕 万征

  决奈达隆(dronedarone)是新型Ⅲ类抗心律失常药,由法国赛诺菲ž安万特公司开发,于2009年相继在美国和欧洲上市。其化学结构类似乙胺碘呋酮(简称胺碘酮)但不含碘,既有与胺碘酮相似的电生理作用,又摒除了碘相关不良反应,因而备受推崇。随着临床试验结果不断报告,曾为人们看好的决奈达隆却走上了它的兴衰之路,心力衰竭(简称心衰)和急性心肌梗死患者治疗之路关闭,其适应证限于心房颤动(简称房颤)转复之后窦性心律的维持。当下决奈达隆的路在何方仍然备受关注。

  一、化学结构和药理学特点

  (一)分子结构

  决奈达隆的分子式为C31H44N2O5S,相对分子质量为593.22,其化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐,有着与胺碘酮相似的化学结构,二者同属苯并呋喃衍生物;不同之处在于决奈达隆的苯环上不含胺,却增加了甲基磺胺基团(图1)。

  

  1 决奈达隆与胺碘酮的分子结构[1]

  (二)药代动力学

  决奈达隆的口服吸收率为70%~100%,存在肝脏首过效应,口服生物利用度为15%[2, 3],膳食脂肪可增加其生物利用度(高脂增加3~4.5倍,低脂增加2~3倍)。在体内,口服决奈达隆主要由肝脏细胞色素氧化酶450(CYP)3A4代谢,其主要的循环代谢产物为N-去叔丁基代谢产物(SR35021,活性代谢产物,但其活性比决奈达隆弱3-10倍,与血浆蛋白的结合率超过98%)和氧化N-去氨基代谢产物(SR90154,非活性代谢产物)[4]。决奈达隆的血浆蛋白结合率为99.7%,其稳态分布容积(volume of distribution at steady-state, Vss)为1200~1400 L[4],在400 mg Bid的推荐剂量下,其达峰时间(Tmax)为3~6 h,约4~8 d(平均7 d)可达稳态血浆浓度(84~167 ng/mL)[2, 5],稳态终末半衰期(steady state terminal half-lifes, t1/2z)为27~31 h[4]。决奈达隆主要经粪便排泄(约84%),其次经肾脏排泄(约6%);其消除半衰期为13~19 h[4],明显短于胺碘酮,同时由于亲脂性也较胺碘酮低,因而较少出现组织蓄积。

  (三)电生理特性

  与胺碘酮相似,决奈达隆亦为多通道的抑制剂,对钠、钾、钙离子通道和β受体等均有阻滞作用,且同等效应下的剂量低于胺碘酮(表1)。动物实验表明,决奈达隆可延长心肌动作电位时程,减慢房室传导速率,减慢窦性心律;同时还具有明显的负性肌力作用,在心输出量不变的情况下可增加左室舒末压,但不会改变左室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)或缩短分数。

  1 决奈达隆和胺碘酮的电生理作用比较[2, 6]

  靶电流

  决奈达隆

  胺碘酮

  INa

  IC50 = 0.7 μmol/L

  3 μmol/L时阻滞97%(人心房肌)

  3μmol/L时阻滞41%(人心房肌)

  ICa,L

  IC50 = 0.2 μmol/L

  10 μmol/L时阻滞76%(犬心室)

  IC50 = 0.4-5.8 μmol/L(取决于状态)

  10 μmol/L时阻滞85%(兔房室结)

  IKr

  IC50 ≤ 3 μmol/L(豚鼠心室)

  IC50 = 59 nmol/L(哺乳动物细胞系统)

  IC50 = 10 μmol/L(豚鼠心室)

  IC50 = 70 nmol/L(哺乳动物细胞系统)

  IKs

  IC50=10μmol/L(豚鼠心室)

  IC50>30μmol/L(豚鼠心室)

  Ito

  10μmol/L时无效(犬心室)

  IC50 = 4.9 μmol/L

  

  1μmol/L时电流增加20%(梗死后心室肌)

  

  IK1

  IC50>30μmol/L(豚鼠心室)

  IC50=30μmol/L(豚鼠心室)

  IK-ACh

  IC50 = 10 nmol/L(豚鼠心房)

  IC50 = 63 nmol/L(兔窦房结)

  IC50 = 1 μmol/L(豚鼠心房)

  

  If

  IC50 = 1.0 nmol/L(哺乳动物细胞系统)

  IC50 = 0.8 nmol/L(哺乳动物细胞系统)

  IK2P

  IC50 = 5.0-6.0 nmol/L(哺乳动物细胞系统)

  IC50 = 0.4 nmol/L(非洲爪蟾卵母细胞)

  INCX

  IC50 = 33 μmol/L

  IC50 = 3.3–3.6 μmol/L

  α-受体

  在体研究,80 nmol/L血浆浓度水平下,降低苯肾上腺素的加压反应

  

  β-受体

  IC50 = 1.8 μmol/L

  IC50 = 8.7 μmol/L

  注:IC50指电流抑制50%的药物浓度;INa指峰钠电流,ICa,L指L型钙通道电流,IKr指快速激活的延迟整流钾电流,IKs指缓慢激活的延迟整流钾电流,Ito指瞬时外向钾电流,IK1指内向整流钾电流,IK-ACh指乙酰胆碱激动钾电流,If指起搏电流,IK2P指双孔钾通道电流,INCX指钠钙交换电流。

  (四)不良反应[7, 8]

  胺碘酮的缺点在于其心脏外副作用,包括与肝、肺、甲状腺和眼有关的不良反应;决奈达隆由于不含碘基且组织蓄积少,故可以降低肺毒性、眼毒性和甲状腺毒性,并能减少神经病变。决奈达隆的主要副作用是引起心动过缓和QT间期延长,但尖端扭转型室性心动过速罕见。与胺碘酮相似,决奈达隆会抑制肾小管分泌肌酐,从而增加血肌酐水平,但却不会降低肾小球滤过率。由于早期有严重肝损害的报道,因此,在临床上应用决奈达隆时要求定期检测肝酶,特别是起始治疗的6个月内。

  (五)药物间相互作用[1, 8]

  凡经CYP3A4、CYP2D6和P-糖蛋白代谢和转运的药物,均可与决奈达隆产生相互作用(表2),这是因为决奈达隆不仅是CYP3A4的底物,同时也是CYP2D6和P-糖蛋白的抑制剂。此外,由于决奈达隆可延长QT间期,故当其与大环内酯类抗生素、吩噻嗪类药物、三环类抗抑郁药、美沙酮、西沙必利,以及Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药合用时,可能会增加尖端扭转型室性心动过速的风险,故应避免联合应用。

  2 与决奈达隆相互作用的药物

相互作用基础

  药物举例

  作用结果

  处理措施

CYP450抑制剂

酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑 环孢素、力托那韦、克拉霉素

决奈达隆血药浓度↑

降低决奈达隆剂量

CYP450诱导剂

利福平、苯巴比妥、卡马西平

决奈达隆血药浓度↓

增加决奈达隆剂量

 CYP3A底物

 西罗莫司、他克莫司

  辛伐他汀

西罗莫司、他克莫司血药浓度↑                                  辛伐他汀血药浓度升高2~4倍

密切监测血药浓度

辛伐他汀≤20mg

CYP3A抑制剂

维拉帕米、硫氮卓酮

决奈达隆血药浓度↑

减少钙拮抗剂剂量

CYP2D6底物

β受体阻滞剂

美托洛尔血药浓度↑

降低β阻滞剂量

P-糖蛋白转运

地高辛

地高辛血药浓度↑

地高辛剂量减半

经肾原型清除

达比加群酯

达比加群酯血药浓度↑

避免合用

  二、循证医学引领决奈达隆的兴衰之路

  房颤严重威胁人类健康,且目前尚难以有效治疗或治愈,控制节律(维持窦性心律)、控制心率和抗凝仍是三项主流治疗原则;在药物领域中,胺碘酮疗效显著,但在长期应用时,因心脏外不良反应,其应用受到极大限制。作为胺碘酮类似物,人们期待决奈达隆能够保留良好的抗心律失常作用,同时进一步降低副作用。于是,人们便在决奈达隆治疗房颤领域开启了临床探索之路。

  (一)在安慰剂对照的疗效验证中初露锋芒

  2003年,DAFNE研究[9]指出决奈达隆800 mg/d对于维持房颤复律后窦性心律是安全和有效的。该研究为了确定房颤患者复律后应用决奈达隆维持窦性心律的最佳剂量,将199名电复律成功的持续性房颤患者,分为决奈达隆组(依剂量分3组,分别为800 mg/d、1200 mg/d与1600 mg/d)和安慰剂组。结果显示,决奈达隆800 mg/d系维持窦性心律的最佳剂量,其房性心律失常复发时间的中位数为60 d(安慰剂组仅为5.3 d),剂量增加并不增加疗效;随访6个月时,决奈达隆800 mg组仍有35%患者维持窦性心律(安慰剂组仅10%);因胃肠道副作用提前停药的受试者在决奈达隆1600 mg组和800 mg组分别为22.6%和3.9%,而药物致QT间期延长者仅见于决奈达隆1600mg组,未观察到甲状腺、眼或肺毒性事件。

  2007年,EURIDIS和ANDONIS研究[10]将上述结论进一步推广至除永久性房颤以外的其它类型房颤和心房扑动(简称房扑)患者。这是同期进行的两个独立的多中心、双盲、随机对照试验,依人群分布可分别简称欧洲试验和非欧洲试验,总共1237名患者,分为决奈达隆组(400mg Bid)和安慰剂组。结果显示,两组心律失常复发时间中位数,在欧洲试验中分别为96 d和41 d(P = 0.01),在非欧洲试验中分别为158 d和59 d(P = 0.002);两组心律失常复发患者的心室率,在欧洲试验中分别为102.3±24.7/min和117.5±29.1/min(P< 0.001),在非欧洲试验中分别为104.6±27.1/min和116.6±31.9/min(P< 0.001)。因此,决奈达隆不仅在维持窦性心律方面安全和有效,而且可以降低心律失常复发时的心室率。

  2008年,ERATO试验[11]将研究范围锁定为永久性房颤,旨在评估决奈达隆在标准治疗基础上,其控制心室率的有效性。174名永久性房颤患者随机服用决奈达隆(400mg Bid,n= 85)或安慰剂(n= 89)治疗。结果:与安慰剂相比,在服药14天时,决奈达隆组24小时平均心室率降低11.7bpm(P<0.0001),并持续整个6个月试验;同时,决奈达隆组最大运动心率平均降低24.5bpm(P<0.0001),并不伴运动耐量下降。因此,决奈达隆能够改善永久性房颤患者的室率控制,且该作用叠加在其它药物(如β阻滞剂、钙拮抗剂和地高辛)之上。

  (二)在与胺碘酮的较量中忧喜参半

  2010年,DIONYSOS试验[12]对比胺碘酮和决奈达隆治疗持续性房颤患者有效性和安全性的评价对象,共504名未曾应用胺碘酮的患者,随机分入决奈达隆组(400mg Bid, n= 249)或胺碘酮组(600mg Qd×28 d,后200 mg Qd,n= 255)。主要复合终点是房颤复发或早期研究中止,主要安全终点是出现甲状腺、肝、肺、神经、皮肤、眼或胃肠道不良事件,或不良事件致早期停药。结果:药物治疗时间中位数是7个月;随访12个月,决奈达隆组和胺碘酮组主要复合终点分别是75.1%和58.8%(P< 0.0001),其中AF复发在两组中分别为63.5%和42.0%,早期停药在决奈达隆组倾向于更少(分别为10.4%和13.3%);两组主要安全终点分别为39.3%和44.5%(P = 0.129),其中决奈达隆组甲状腺、神经、皮肤和眼部事件更少。因此,决奈达隆在降低房颤复发方面并不如胺碘酮有效,但其安全性更好,特别在甲状腺和神经毒性事件方面更具优势。

  (三)在改善预后研究登峰后铩羽而归

  Ⅲ类抗心律失常药具有多通道阻断和β受体阻断作用,故在理论上可以减少心衰患者发生恶性室性心律失常的比率,并进一步降低心源性猝死的比率。早期的EMIAT研究[13]将胺碘酮用于心肌梗死后的心功能不全患者,结果全因死亡率并未降低,而心律失常死亡率却下降了35%。比照此研究,ANDROMEDA研究[14]将决奈达隆用于新发或未完全控制的不稳定心衰患者(NYHAⅢ-Ⅳ级),预期随访2年;结果在首位患者入组7个月后,该研究便因决奈达隆组死亡率明显高于安慰剂组而提前终止。

  在对重度和不稳定心衰患者的探索折戟之后,ATHENA试验[15]将决奈达隆预后改善作用的研究人群限定在NYHA Ⅳ级之外的房颤和房扑患者,并最终得出了具有划时代意义的结论。该研究的入选标准为年龄≥70岁且至少合并下列一项危险因素:≥2类降压药控制的高血压、糖尿病、既往卒中或短暂脑缺血发作、体循环栓塞、LA≥50 mm或LVEF≤40%(后因死亡人数小于预期而修正标准,加入年龄≥75岁合并/不合并危险因素的人群);分为决奈达隆组(400 mg Bid)和安慰剂组,主要终点为首次因心血管病住院或全因死亡。2009年2月研究结果公布,总共4628例阵发性或持续性房颤或房扑患者;其中心衰者共计979人(21.2%),NYHAⅡ级者779人(17.1%),NYHAⅢ级者200人(4.4%);具备LVEF测量值者4544人,LVEF<35%者179人(3.9%),LVEF <45%者540人(11.9%)。在平均随访21 ± 5个月后,决奈达隆组和安慰剂组主要终点发生率分别为31.9%和39.4%(风险比为0.76,P< 0.001);全因死亡率分别为5.0%和6.0%(风险比0.84,P = 0.18);心血管死亡率分别为2.7%和3.9%(风险比0.71,P = 0.03),主要原因是决奈达隆降低了心律失常死亡率。在安全性方面,与安慰剂相比,决奈达隆组心动过缓、QT间期延长、恶心、腹泻、皮疹和血清肌酐升高的发生率较高;但两组甲状腺和肺相关不良事件的发生率无差异。至此,决奈达隆成为第一个经临床研究证实能够改善心血管终点事件的抗心律失常药,但同时也必须清醒地认清其适用范围,即排除了NYHA Ⅳ级和永久性房颤患者。

  在ATHENA研究的基础之上,PALLAS试验[16]进一步在高危永久性房颤患者中探索决奈达隆的预后改善作用——即将研究患者标准限定为年龄≥65岁,且合并下列至少一项危险因素:冠心病、既往卒中或短暂脑缺血发作、症状性心衰(NYHAⅡ-Ⅲ级症状,且早年曾因心衰入院)、LVEF≤40%、外周动脉疾病,或年龄≥75岁并同时合并高血压和糖尿病;同时将主要联合终点设定为卒中、心肌梗死、体循环栓塞或心血管死亡。研究计划入选10,800名患者,但在入选3236名患者后,因安全原因而于2011年被迫提前中止。结果显示,研究终止前入选患者中LVEF≤40%者占20.7%,决奈达隆组和安慰剂组分别有43人和19人达到主要联合终点(风险比2.29,P = 0.002);心血管原因死亡者分别为21人和10人(风险比2.11,P = 0.046),其中心律失常死亡者分别为13人和4人(风险比3.26,P = 0.03);卒中者分别为23人和10人(风险比2.32,P= 0.02);因心衰入院者分别为43人和24人(风险比1.81,P= 0.02)。因此,决奈达隆并不适用于伴有主要心血管危险因素的高危永久性房颤患者,其可增加心衰、卒中和心血管死亡风险。

  三、指南对决奈达隆的评价

  随着临床试验的延伸,决奈达隆的适应证也在不断调整(表3):前期安慰剂对照试验使决奈达隆相继于2009年7月和12月在美国和欧洲上市;ANDROMEDA研究[14]使决奈达隆禁用于NYHAⅣ级或不稳定的NYHAⅡ-Ⅲ级患者;ATHENA试验[15]使改善预后成为适应证,但适用人群限定于伴有血栓栓塞危险因素的阵发性或持续性房颤/房扑患者,且主要是用于降低房颤住院率[8];而PALLAS试验[16]又将决奈达隆排除在永久性房颤的大门之外,因为它可能增加卒中、心血管死亡和住院率的联合终点。在2014年美国房颤指南中,决奈达隆的适应证最终被限定于无心衰的非永久性房颤患者节律和室率控制[8]

  3 指南对决奈达隆的评价

时间

文献源

适应证

禁忌证/类适应证

  2009

FDA[17]

阵发性及持续性房颤/房扑患者,近期房颤/房扑发作且合并心血管危险因素,可用以降低心血管病住院率

禁用于NYHAⅣ级或不稳定的NYHAⅡ-Ⅲ级患者

  2009

  2011

EMA[4, 18]

阵发性或持续性房颤成功复律后窦性心律的维持

·禁用于NYHAⅣ级、新发或不稳定的Ⅲ级及LVEF≤35%患者

2010

 ESC

房颤指南[19]

非永久性房颤的心率控制—Ⅱa B

  ·无用药禁忌患者的节律控制—ⅠA

  ·在伴心血管危险因素的非永久性房颤患者中,降低心血管住院率—Ⅱa B

  ·在合并稳定心衰(NYHA Ⅰ-Ⅱ)的房颤患者中,降低心血管住院率—Ⅱa C

不推荐用于下列房颤患者:

  · NYHA Ⅲ-Ⅳ级或近期不稳定(此前1月内失代偿)NYHAⅡ级心衰患者—Ⅲ B

  2011

  ACCF/AHA/HRS

  房颤指南更新[20]

  ·在阵发性房颤或已复律的持续性房颤患者中,可合理降低心血管住院率;可作为门诊患者的初始治疗—Ⅱa C

  ·不应用于NYHA Ⅳ级或此前4周内失代偿性心衰发作的患者,尤其是左室功能降低者(LVEF≤35%)—Ⅲ B 有害

  2012

  ESC

  指南更新[21]

  ·复发性房颤,维持窦性心律—ⅠA

  ·复律后短期(4周)应用—Ⅱb B

  ·不推荐用于永久性房颤—ⅢB

  2014

  AHA/ACC/HRS

  房颤指南[8]

  ·推荐用于房颤患者维持窦性心律—ⅠA

  ·可考虑作为肥厚型心肌病患者的节律控制策略—Ⅱb C

  ·不应用于永久性房颤的心室率控制—Ⅲ B有害

  ·不应用于NYHAⅢ-Ⅳ级心衰或此前4周内有过失代偿性心衰发作的房颤患者—Ⅲ B有害

  注:FDA, Food and Drug Administration,美国食品及药品管理局;NYHA, York Heart Association,纽约心脏协会心功能分级;EMA, European Medicines Agency,欧洲药品管理局;ESC, European Society of Cardiology,欧洲心脏病学会;ACCF, American College of Cardiology Foundation,美国心脏病学院基金会;ACC, American College of Cardiology,美国心脏病学会;AHA, American Heart Association,美国心脏协会;HRS,Heart Rhythm Society,北美心律学会

  四、精准医疗时代的新探索

  (一)房颤合并冠心病

  房颤合并冠心病患者在选用抗心律失常药物时应警惕发生药物相关的致命性心律失常的风险。为评估在阵发或持续性房颤合并冠心病患者中,决奈达隆应用的安全性和心血管预后,研究人员对ATHENA试验进行了事后分析[22],将1405名合并冠心病的亚组患者随机分入决奈达隆组(400mg Bid, n=668)和安慰剂组(n=737),继续随访2.5年,主要终点为首次因心血管疾病住院或全因死亡。结果,决奈达隆组和安慰剂组主要终点发生率分别为38%和47%(P = 0.0002),两组急性冠脉综合征患者的例数分别为42例(6.30%)和67例(9.10%, P = 0.04)。由此可见,决奈达隆在合并冠心病的房颤患者中同样可以发挥其心血管保护作用,不过也同样受限于ATHENA的入选标准。

  (二)与雷诺嗪联合治疗阵发性房颤

  房颤机制涉及心房多种离子通道和受体的变化,而让单一药物即阻滞多种通道,又兼故安全性则是难以实现,于是人们便开始探索多药联合策略。HARMONY研究[23]正是在这样的背景下应运而生的,旨在探索雷诺嗪联合决奈达隆治疗阵发性房颤的疗效。这两种药物在钠通道阻滞方面具有协同效应;而低剂量决奈达隆不会阻滞钙通道,进而降低了负性肌力效应。该研究共134例阵发性房颤患者,且均有指征植入双腔起搏器,从而能持续评估房颤负荷。试验分组情况为:安慰剂组、雷诺嗪组(750 mg Bid)、决奈达隆组(225mg Bid),以及2个联合治疗组,即应用雷诺嗪(750 mg Bid)联合2种剂量决奈达隆(150mg Bid和225mg Bid)。治疗12周,结果安慰剂组、雷诺嗪组和决奈达隆组房颤负荷均无明显下降;而与安慰剂相比,上述2个联合治疗组的房颤负荷却分别下降了43%和59%(分别P=0.072和P = 0.008),且患者均能较好耐受。由此可见,雷诺嗪联合低剂量决奈达隆可安全和有效地减少房颤负荷。

  为了解释上述现象,Hartmann等[24]利用人类心房肌细胞进行膜片钳研究,发现联合用药(雷诺嗪5μM,决奈达隆0.3μM)能更有效地抑制各种膜电流,特别是Na+和K+电流;同时能有效延长心房动作电位时程(action potential duration, APD90),且能使房颤节律下已经缩短的APD90得到最大限度地恢复;更有趣的是,决奈达隆本身并不引起房颤心肌细胞静息电位超极化,但它却可协助雷诺嗪引起细胞膜进一步超极化。此外,共聚焦显微镜还发现联合用药可有效抑制舒张期肌浆网Ca2+外流。这就进一步证实了人们最初构想的联合用药策略,为房颤、决奈达隆(或与雷诺嗪合用)又开辟出一条崭新的探索之路。

  五、路在脚下

  决奈达隆作为胺碘酮的类似物而出现,其疗效略逊色于胺碘酮,但是不良反应小于胺碘酮;在严格筛选的临床试验中,由于其改善了房颤患者的预后而呼之欲出,又因增加重度心衰和永久性房颤患者的死亡率而又处于“山穷水复疑无路”的境地。尽管如此,目前,指南仍推荐决奈达隆可以用于阵发性和持续性房颤或房扑患者维持窦性节律(尤其是门诊患者),推荐用量为400 mg Bid(表3);不能用于NYHA Ⅲ-Ⅳ级心衰,或此前4周内有失代偿性心衰的房颤患者或永久性房颤患者;应用决奈达隆期间应关注心率、QT间期和肝功能。作为一种新药,决奈达隆要经历真实临床实践验证的路还很长,在现在循证医学和精准医疗时代,更多更新的基础和临床数据将会为其开辟更多更细化的用武之地,由此可见,“柳暗花明又一村”是决奈达隆所历经兴衰之路的今天。

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