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基于活性氧的中药拮抗阿霉素心脏毒性作用研究
 

王小莹    天津中医药大学

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目的:阿霉素是一种高效、广谱的抗肿瘤药物,心脏毒性是阿霉素临床应用的主要不良反应,常表现为剂量依赖的不可逆心肌病、充血性心衰等。研究表明其心脏毒性机制与活性氧(ROS,Reactive oxygen species)稳态失衡有关。人参皂苷Rg3是存在于天然药物人参中的一种四环三萜皂苷,其抗肿瘤活性已得到临床验证。而多项研究表明,人参皂苷对炎性因子、氧化应激等各种因素致心脏细胞损伤具有保护作用,提示了人参皂苷Rg3通过活性氧稳态调节作用发挥拮抗阿霉素心脏毒性作用的可能性。因此,本研究以人参皂苷Rg3对活性氧稳态调节作用为切入点,探讨人参皂苷Rg3对阿霉素心脏毒性的拮抗作用,为中药活性氧稳态调节效应提供分子和系统水平的科学证据,从中药入手寻求减毒的方法对蒽环类化疗药物临床应用具有重要的指导作用。

方法:原代培养乳鼠心脏微血管内皮细胞(CMEC)和心肌细胞(MC),利用10μmol/L阿霉素损伤模型,观察人参皂苷Rg3对阿霉素损伤大鼠心脏微血管内皮细胞和心肌细胞的影响,分析其对细胞增殖、细胞活力、LDH释放量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)、活性氧ROS含量的影响。采用流式细胞术、RT-PCR法及蛋白免疫印迹等方法,检测人参皂苷Rg3对阿霉素损伤引起的细胞凋亡及凋亡相关基因Fas、Bax/Bcl-2和蛋白Caspase-3和Caspase-9等的影响,及对ERK1/2、JNK及p38 MAPK磷酸化的影响,明确其抗凋亡作用通路。

结果:人参皂苷Rg3可显著增强被阿霉素抑制的MC/CMEC活力,促进CMEC增殖,从而拮抗阿霉素诱导的MC/CMEC损伤。抑制阿霉素导致的氧化应激反应,升高SOD,降低MDA及ROS,并可通过降低Fas mRNA和Bax/Bcl-2 mRNA比值的表达,减少CMEC和MC Caspase-3和 Caspase-9 蛋白表达,抑制CMEC和MC凋亡。

结论:人参皂苷Rg3具有对阿霉素心脏毒性的拮抗作用,其机制与抑制ROS激活引起的氧化应激反应有关,并可能通过ERK信号转导通路发挥抗凋亡作用。

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