心律失常联盟(A-A China )设常务委员会,现隶属于中国心律学会,她是由患者、患者团体、医护人员、医疗团体和专业人员组成的慈善联盟。
 
优秀征文汇编刊载系列一
 

病毒性心肌炎发病机理与治疗研究进展

李 锐 党 群

天津市南开医院

     病毒性心肌炎(VMC)是由病毒侵犯心脏引起的心肌实质和/或间质的局限性或弥漫性病变。它严重地威胁着人类的健康,尤其是儿童和男性青壮年。引起病毒性心肌炎的病毒有24种以上,以肠道病毒如柯萨奇B族病毒、流感病毒、风疹病毒、水痘病毒、腺病毒等引起的心肌炎最多见。其中柯萨奇B组病毒(CVB)是导致病毒性心肌炎的最主要病毒。CVB是小RNA病毒科肠道病毒,包括六种血清型,而CVB3的致病性最强,其5’端非编码区(5’UTG)在病毒毒力方面起着关键的决定作用,编码病毒的基因组也是决定病毒毒力的重要因素[1]。柯萨奇B组病毒侵犯心肌后,可引起心肌组织局灶性或弥漫性间质炎性渗出和心肌纤维变性、坏死或溶解[2]。通过对CVB感染动物模型等相关研究,已经基本明确病毒的直接作用和机体的免疫反应是病毒性心肌炎的主要发病机制。

    本病预后大多良好,除少数迁延不愈,一般均在6个月~12个月内恢复。但少数可发生心力衰竭、心源性休克等。属于中医“风温”“心悸”“怔仲”等范畴。

1病因及病理改变

    许多病毒可以引起心肌炎,包括肠道病毒如柯萨奇病毒(Coxsackievirus,CV)、脊髓灰质炎病毒,呼吸道病毒如流感病毒A和B、风疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒,疱疹病毒等,肝炎(A、B、C型)病毒等,肠道病毒为主要感染因素,以柯萨奇B组为常见,约占50%左右,尤其以CVB3最常见。VMC的病理改变缺乏特异性,以心肌细胞损伤为主的表现为心肌细胞的变性、坏死等;以间质损害为主的表现为心肌纤维之间和血管周围结缔组织中炎性细胞侵润。病变可为局限性或弥漫性。

2发病机制

    目前关于VMC的发病机制可能包括:病毒直接作用;免疫反应;基因表达调控;细胞凋亡(apoptosis,APO);心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF);心肌能量代谢障碍等。这些因素共同作用引起心肌结构和功能异常,导致心功能受损以至衰竭[3]。

2.1病毒的直接作用  在病毒性心肌炎急性期,柯萨奇病毒对心肌的直接作用是关键。首先,CVB进入血液循环后,通过与心肌细胞表面受体(CAR)结合,进入心肌细胞。CAR存在于人类心肌细胞和免疫细胞表面,属于免疫球蛋白超家族成员,其结构域与DAF(decay accelerating factor)共同构成病毒入侵的门户。青少年心肌组织中CAR表达水平远远高于成年人,这个现象可以作为解释病毒性心肌炎流行病学的一个重要理由[4]。柯萨奇病毒侵入心肌细胞后,利用其5’端非编码区(5’UTG)上的内在核糖体进入片段(IRES)与核糖体吻合启动病毒蛋白的翻译合成过程。CVB以其RNA为模板翻译成一条单链聚合蛋白,在病毒编码的蛋白激酶(protease)2A和3C的切割作用下,该聚合蛋白酶被切割成病毒的结构蛋白即衣壳蛋白VP1-VP4和非结构蛋白等。结构蛋白将病毒RNA包裹装配成新的感染性病毒颗粒。Pro 2A对心肌细胞骨架蛋白Dystrophin也有切割作用,同时它还切割真核启动因子(eIF)4F复合物的eIF4G亚单位,从而抑制心肌细胞蛋白合成。近来发现Pro 2A对心肌细胞内直接参与翻译过程的、高度保守的mRNA poly(A)连接蛋白(PABP)也有切割作用。因此,可致心肌细胞死亡、裂解,新合成的柯萨奇病毒释放入血,再次感染心肌细胞[5]。

2.2免疫机制  病毒抗原、病毒诱导心肌细胞表达的新抗原以及心肌细胞裂解释放的自身抗原,均可激活机体的免疫系统。病毒感染3 d~9 d机体发生非特异性免疫,主要表现为巨噬细胞和NK细胞侵入心肌并达到高峰[6]。7 d~14 d,机体发生特异性免疫,心肌组织中出现T淋巴细胞,从而替代了巨噬细胞和NK细胞。这些免疫细胞在抗病毒的同时也损伤心肌细胞。不少研究已经证实,巨噬细胞、NK细胞主要起抗病毒和保护心脏的作用,而杀伤性T淋巴细胞(CTL)被激活后表达的穿孔素、FasL等,介导心肌细胞损伤。病毒性心肌炎的亚急性期,发病机制以免疫细胞对心肌细胞进行攻击,引起心肌细胞死亡及心肌病理变化为主。病毒介导的各种炎性因子释放,如肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFNs)、一氧化氮(NO)、白介素(Ils)等在病毒性心肌炎的病理生理过程中也起着重要作用[2]。这些细胞因子对心肌的免疫损伤使部分病毒性心肌炎病人最终发展成扩张型心肌病,而持续心功能异常等症状可能属于病毒性扩张型心肌病范畴。

    心肌炎的免疫反应T细胞根据成熟T细胞是否表达CD4和CD8分子分为CD4+和CD8+细胞。CD4+细胞根据其分泌产生的细胞因子不同分为辅助性T细胞2(Th2)、辅助性T细胞1(Th1);Th1主要介导细胞免疫,Th2主要作用是增强B细胞介导的体液免疫;在适应性免疫应答中,二者处于相对平衡状态。Fuse等[7]用心肌肌球蛋白免疫Lewis小鼠导致自身免疫性心肌炎,测定不同时期血清细胞因子水平,发现急性期Th1类细胞因子大量表达,而在疾病恢复期,才开始有Th2类细胞因子表达。急性心肌炎的诱导可能与Th1细胞占优势有关,恢复期则与Th2极化有关。故检测外周血Th1/Th2平衡在VMC的发展和转归中发挥作用。

    VMC时B细胞主要通过3个途径发挥作用:产生抗体,介导体液性免疫应答;可提呈可溶性抗原,是一类专职性APC;可分泌多种细胞因子参与免疫调节、炎症反应。VMC时病毒中和抗体首先起作用,病毒感染的第8天~第10天,病毒中和抗体滴度急剧升高,至第14天达到最高峰,与此同时体内病毒的数量从第8天起开始下降,在随后几天内逐渐消失;显示病毒中和抗体与体内杀伤细胞、细胞因子一样,在清除、杀伤病毒中发挥重要作用。但是由于CVB感染具有亚中和抗体效应,病毒可以通过抗体的Fc片段与表面有Fc受体的细胞结合而进入细胞内致病,导致病毒增加[8]。其他自身抗体,如:抗肌膜抗体、抗肌球蛋白α和β重链的抗体,抗线粒体蛋白的抗体和抗膜受体的抗体等。

2.3基因表达调节  Taylor提出169个已知基因在CVB感染后的表达有明显升高或降低。这些基因与VMC的发病有重要关系。多聚腺苷酸A结合蛋白(Poly Abinding protein,PABP)在感染后明显上调。PABP在介导真核细胞基因的翻译中有重要作用。存活的细胞需要高水平的PABP来提高蛋白质的翻译以促进心肌细胞的修复和正常心肌细胞的活性和完整性。目前有不少文献报告,VMC发病与某些基因调控有关,如Bc12-Bax蛋白、Fas-FasL基因、c-Fos、c-Fos mRNA基因等。

2.4细胞凋亡  在病毒性心肌炎的发病过程中,病毒介导的各种炎性因子的释放、病毒感染诱导心肌细胞表达的细胞表面分子、心肌细胞损伤后释放的自身抗体、自身免疫出现后免疫细胞表达的细胞表面分子,如杀伤性T淋巴细胞(CTL)被激活后表达的穿孔素、FasL等,极可能介导心肌细胞凋亡。目前关于病毒性心肌炎心肌细胞凋亡主要研究进展如下。T细胞、NK细胞在病毒性心肌炎心肌细胞凋亡中作用:T细胞主要包括CD4T细胞和CD8T细胞,其中CD4T细胞,主要通过Fas/FasL系统显示其活性,而CD8+T细胞则通过Fas/FasL和穿孔素-颗粒酶(Perforin-Granzyme B)两种方式发挥其杀伤作用[9],最主要的一条机制是通过穿孔素介导心肌细胞坏死或凋亡,在穿孔素的帮助下,颗粒酶B进入靶细胞,直接激活效应子Caspase(Caspase3、6、7),从而引发凋亡。CTL引致凋亡的第二条途径是通过CTL细胞表面的FasL三聚体和靶细胞表面的Fas(CD95)相互作用引起凋亡。细胞膜表面的FasL与靶细胞表面的Fas受体结合后向细胞内传导死亡信号,可以通过两条途径使靶细胞在数小时内发生凋亡。实验研究显示,感染后第7天,心肌细胞Fas mRNA及Fas蛋白和炎症浸润细胞FasL mRNA及FasL蛋白表达增高,细胞凋亡出现,第10天~第14天,心肌Fas与FasL表达量达到高峰,细胞凋亡明显可见,而且凋亡的心肌细胞多分布于炎症细胞周围;从第21天开始,Fas/FasL的转录及翻译逐渐下降[2]。以上结果提示Fas/FasL系统参与了VMC的病理过程,而且表达FasL的心肌细胞可能通过旁分泌或自分泌的形式导致相邻表达Fas的心肌细胞死亡。

    肿瘤坏死因子超家族成员在病毒性心肌炎中的作用:TNF-α是功能多向性细胞因子,参与多种形式的心血管病理,而且在一定情况下,能够诱导细胞发生凋亡。体外实验表明TNF-α能够诱导小鼠心肌细胞凋亡。相应的研究表明,TNF-α主要通过升高神经鞘氨醇水平诱导心肌细胞凋亡,同时TNF-α诱导心肌细胞生成TNFR1配体表达增多,因此推测TNF-α导致心肌细胞凋亡的机制可以概括为:表达增多的TNFR1介导神经鞘氨醇升高,最终导致心肌细胞凋亡[4]。

    VMC心肌细胞凋亡的基因调控:细胞凋亡是一个非常复杂的病理生理过程,有多种基因参与细胞凋亡过程的调控。目前发现在病毒性心肌炎中对细胞凋亡具有调控作用的基因主要有Bcl-2、Bax、p53、Myc和Ras等原癌基因[9]。有研究结果显示,病毒性心肌炎时Bcl-2的水平未发生明显改变,但同时证实Bax/Bcl-2的比值发生了改变,说明Bax对心肌细胞在感染后的生存状态有一定影响。C-myc基因是一种原癌基因(Oncogene),它在细胞增殖及凋亡的调节中具有重要作用。在病毒性心肌炎发病过程中,C-Myc和Max的水平均明显增高,而且认为C-myc在心肌细胞内的主要作用是激活诱导凋亡的基因。另外,C-myc基因表达失调被认为是心肌细胞凋亡的主要诱因。p53是一个抑癌基因,是DNA损伤的分子传感器,能够诱导细胞增殖停滞和细胞凋亡促发。p53与Bcl-2基因家族的功能直接相关,已证实Bcl-2能抑制p53介导的凋亡,但不能抑制p53向核内转位或者p53介导的生长停滞,其原因可能是在DNA损伤后,Bcl-2能够阻止激活凋亡机制的信号到达其靶分子。此外,Rhonna等通过实验证明,应用复制腺病毒编码的p53蛋白的一部分即可充分启动细胞凋亡程序。心肌细胞高表达p53的同时伴随凋亡促进因子Bax表达水平升高;也证明了p53介导的凋亡可以被凋亡抑制因子Bcl-2阻断。值得关注的是,检测数据显示Bcl-2可独立地改变p53蛋白的水平而阻断心肌细胞凋亡。还有分析结果显示p53可以与Bax相互激活,而相互激活的过程可被Bcl-2抑制。这些发现不仅证实了p53促进心血管细胞凋亡的功能,而且确立了Bcl-2抑制心血管细胞凋亡的功能[10]。

2.5心肌纤维化  MF是在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚,心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。在高血压、冠心病研究领域,人们对MF的发生机制已经有了比较深刻的认识,并将其分为修复性纤维化和反应性纤维化。近年来研究发现,VMC各期心肌间质均有胶原纤维增生,急性期为修复性纤维化;恢复期为修复性纤维化和反应性纤维化并存;慢性期主要是反应性纤维化[11]。在心室重构的过程中,两种纤维化常合并存在。MF对心脏功能可产生不利的影响,心肌胶原含量2~3倍的升高可导致心室舒张期硬度增加和充盈异常,4倍以上的升高可导致心室收缩功能的下降[12]。同时由于心肌胶原的不均匀沉积,组织异质性增高,是发生心律失常的结构基础,因此,MF可导致充血性心力衰竭、恶性心律失常和猝死,成为心室重构持续发展和难以逆转的重要原因。

2.6心肌能量代谢障碍  线粒体是心肌细胞氧化供能的中心,主要由内膜、外膜、膜间隙和基质组成,内膜上具有氧化磷酸化的电子传递链、三磷酸腺苷(ATP)合酶,基质内含有催化三羧酸循环、脂肪酸和丙酮酸氧化的酶,其结构和功能的异常直接影响心脏的功能[13]。有文献报道[14],在感染CVB3后7 d,BALB/c小鼠心肌细胞线粒体结构已严重破坏,线粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性明显下降,心肌细胞因能源不足,心肌收缩能力显著下降。

3治  疗

    病毒性心肌炎的治疗总体上仍然缺乏有效而特异的手段,目前仍以综合治疗为主。

3.1一般治疗  采用对症支持治疗,注意休息和营养;出现心力衰竭,按照心力衰竭治疗,但洋地黄用量偏小;完全性房室传导阻滞,使用临时体外起搏器。

3.2心律失常的治疗  其中以期前收缩,尤其是快速心律失常最为多见,绝大部分病人预后良好。通常,无症状期前收缩不一定马上应用抗心律失常药物,期前收缩为频发或多源性且伴有症状,影响生活质量或工作能力,或存在潜在的直接危及生命的心律失常才是应用抗心律失常药物治疗的适应证。

3.3改善心肌代谢及抗氧化治疗  大量研究证明,氧自由基升高与病毒性心肌炎的发病密切相关,采用抗氧化剂治疗病毒性心肌炎有肯定疗效。具有抗氧化作用的药物很多,包括维生素C,辅酶Q1O(CoQ10)、辅酶A、维生素E等。大剂量维生素C的疗效最为肯定,其不仅能清除氧自由基,而且其酸度不影响心肌细胞代谢,也无明显毒副反应。曲美他嗪通过抑制游离脂肪酸β氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧,产生更多的ATP,增加心脏收缩能力。

3.4抗病毒治疗  抗病毒治疗主要用于疾病的早期,因为VMC的急性期,病毒在心肌内大量复制,并直接损伤心肌细胞,此时应用抗病毒药物对疾病预后有一定意义。干扰素具有广泛的抗病毒作用,能够阻断病毒复制和调节细胞免疫功能,许多研究均提示其在病毒感染早期具有明显的抗病毒及保护心肌细胞免受病毒破坏的作用。有研究应用α-IFN治疗心肌炎,对急性期和慢性期实验性小鼠心肌炎均产生抑制作用,尤其是经鼻腔内给药可明显改善小鼠心肌炎的预后,其机制是抑制了病毒的复制。[15]。α-IFN、β-IFN在心肌炎病人中常规应用仍有待大规模、多中心、随机对照研究进行证明。

3.5免疫抑制剂  有关糖皮质激素、硫唑嘌呤、FK5O6及环孢素A等免疫抑制剂治疗病毒性心肌炎的疗效目前存在一定争议。通过查阅文献分析近年对照研究及非对照研究,目前不推荐将免疫抑制剂常规应用于心肌炎病人(证据为A级)。在过去15年,关于心肌炎病人应用免疫抑制剂的非对照试验研究多达20个,使用的免疫抑制剂包括有泼尼松、泼尼松联合硫哇嗦吟、泼尼松联合环孢素A等。所有使用免疫抑制剂的病人局部组织炎症均得到控制,但是组织学的改变与心脏功能改变无相关性。

3.6免疫球蛋白  Gullestad[16]等以免疫球蛋白治疗慢性或急性扩张型心肌病病人,发现血液中抗炎物质(白介素10、可溶性肿瘤坏死因子)水平升高,随访6个月,发现治疗组LVEF增加,而对照组无改善。目前免疫球蛋白治疗急性病毒性心肌炎的临床研究结果矛盾,有待进一步研究。

3.7免疫吸附治疗  病毒性心肌炎以自身免疫为主时,血液中存在多种抗心肌抗体。免疫吸附治疗可选择性去除病人血液中的炎症因子、抗心肌抗体等,对急性重症心肌炎可能有益。免疫吸附治疗同时可使左心室舒张末期容积减小,心功能改善,1年预后改善。

3.8机械辅助装置  暴发性心肌炎可在极短时间内出现泵衰竭,病死率高,如早期进行机械辅助循环可帮助这部分病人渡过危重阶段,促进心功能的恢复,甚至可避免心脏移植。目前常用的机械辅助装置主要包括主动脉内气囊反搏(IABP)、经皮心肺支持(percutaneous cardiopul-monary  support,PCPS)及心室辅助装置(VAD)等。

3.9醛固酮拮抗剂  醛固酮除可引起水钠潴留外,还可引起血管和心肌间质纤维化,影响心脏泵血功能而加重心力衰竭。病毒性心肌炎慢性期主要表现为心肌纤维化,应用螺内酯后与心肌纤维化密切相关的部分基因的表达明显下降,从而使I、Ⅲ型胶原生成减少,并预防和逆转了心肌间质纤维化及外周血管的重构。由此可见,醛固酮受体拮抗剂也许为今后病毒性心肌炎尤其是慢性心肌炎或扩张型心肌病的治疗提供了又一思路

4小  结

     病毒性心肌炎是以CVB3为主要病因的心肌实质和/或间质的局限性或弥漫性病变。病理变化主要表现为心肌细胞的变性、坏死等心肌细胞损伤和心肌纤维之间和血管周围结缔组织中炎性细胞侵润的间质损害。病变可为局限性或弥漫性。对于发病机制,较明确为:病毒直接作用;免疫反应;基因表达调控;细胞凋亡;心肌纤维化;心肌能量代谢障碍等。治疗上根据最新研究成果除一般对症治疗,还采用纠正心律失常、改善心肌代谢、抗病毒治疗等,而根据近些年临床分析不确定免疫抑制、免疫球蛋白的明确治疗作用,对于免疫吸附治疗、机械辅助装置、醛固酮拮抗剂根据临床观察则有改善心肌,稳定病情的作用。

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